文献速递第期肝细胞癌的免疫治疗

　　

大家早安，今天分享肝细胞癌免疫治疗的最后一部分：未来展望，为我们打开了更广阔的肝癌免疫治疗及联合治疗之门。

接前文：

文献速递（第期）—肝细胞癌的免疫治疗

文献速递（第期）—肝细胞癌的免疫治疗-2

肝细胞癌的免疫治疗—3

3.未来发展方向尽管ICI联合治疗取得了巨大成功，晚期HCC仍然是一种不可治愈的疾病，几乎一半的患者在6个月内进展，30%-50%的患者在开始治疗后一年内死亡。识别和定位抗药性机制至关重要。除了细胞表面检查点分子的过度表达或表达不足外，癌症中的免疫失调涉及多种途径，包括细胞免疫和体液免疫。吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）是色氨酸降解途径中的关键酶，可减弱免疫反应；IDO激活导致色氨酸消耗、T细胞增殖减少、T细胞凋亡诱导和Treg激活。IDO在HCC中表达并与低生存率相关。抗CTLA4和抗PD1治疗可通过体内抗ICI肝癌中的INF-γ诱导IDO，ICI与IDO抑制剂的组合可在异位和原位肝癌动物模型中产生显著的抗肿瘤协同作用。正在进行一项评估IDO抑制剂BMS-和纳武单抗的研究（NCT）。此外，抗PD1或抗CTLA4治疗与其他表面免疫检查点靶向剂的联合策略可能是有益的。例如，肝癌细胞过度表达多瘤病毒受体（PVR）配体-1（PVRL1），其稳定癌细胞表面的PVR。PVR是含有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）的主要配体，是CTL和NK细胞的重要抑制性免疫检查点。抗PD1和抗TIGIT治疗在体内具有协同抗肿瘤作用，减少肿瘤生长，提高生存率，并增加肿瘤中CTL/Treg比率。抗PD1/PD-L1联合抗LAG3、抗TIM3或抗TIGIT药物治疗晚期实体瘤（包括肝癌）的研究正在进行中（NCT、NCT、NCT）。正如本综述前部所讨论的，MKis是有效的免疫调节药物，能够降低全身免疫抑制，MKis和抗PD1药物的组合是临床研究的活跃领域，早期临床试验的结果很有希望（Finn，Ikeda等人，）。有趣的是，MKi治疗后增加的肿瘤内缺氧可促进临床前体内HCC模型中免疫抑制性Treg和M2巨噬细胞的原位积聚，从而抵消MKis的有利全身免疫调节特性。这种作用部分由CXCR4介导，CXCR4抑制可提高MKi和抗PD1联合疗法的抗肿瘤疗效。WNT/β-catenin通路的激活与多种肿瘤类型中的非T细胞炎症表型和免疫排斥相关。在HCC中，WNT/β-catenin通路的激活性改变与使用ICI后更差的疾病控制和总生存率相似。临床前体内和人体数据均表明WNT/β-catenin激活的HCC中树突状细胞（DC）募集存在显著缺陷，通过免疫排斥作用损害抗肿瘤免疫反应。回顾性人体研究表明，这些肿瘤的体内临床前模型对抗PD1疗法具有耐药性。OMP-54F28是一种重组融合蛋白，作为WNT的清除剂受体，防止与卷曲受体结合，从而抑制WNT信号传导，在HCC中单独治疗和与索拉非尼联合治疗中具有临床前活性，一项评估HCC患者联合治疗的临床试验已经完成，结果期待已久（NCT）。一项临床试验正在评估WNT抑制剂DKN-01单独或与索拉非尼联合治疗伴有WNT改变的HCC患者。WNT/β-catenin途径抑制剂与MKis和ICIs的联合是合乎逻辑的下一步。在β-catenin驱动的肝癌中观察到的免疫排斥可能与CCL5下调有关，CCL5表达的恢复导致免疫监视的恢复，并指出调节肿瘤内细胞因子环境的潜在作用，以改善免疫治疗难治性肿瘤的ICI治疗。例如，尽管未在WNT/β-catenin激活的肿瘤中进行特异性检测，但抑制肝癌中癌相关成纤维细胞产生的IL-6可以逆转局部免疫抑制并提高ICIs的疗效。此外，局部区域治疗可诱导HCC发生良好的免疫调节变化，继发于高免疫原性细胞内蛋白的释放、驱动效应T细胞和NK细胞聚集和功能的细胞因子水平的增加以及抗原特异性CD8+T细胞的肿瘤内浸润。同样，通过全身或局部使用溶瘤病毒、肿瘤疫苗和过继性T细胞免疫治疗，可以实现良好的免疫调节。溶瘤病毒是天然存在或基因工程病毒株，可选择性感染和杀死癌细胞（直接细胞毒性），诱导抗肿瘤免疫反应和靶向肿瘤新生血管。PexaVec是一种胸腺嘧啶核苷激酶失活的溶瘤痘苗病毒，表达粒细胞/单核细胞集落刺激因子（GM-CSF），在手术切除前评估为肝转移肿瘤患者的单次静脉输注。除了靶向溶瘤作用的证据外，Pexa-Vec还导致NK和专业APC细胞以及CD4+和CD8+T细胞的强烈激活。肽基疫苗已在肝癌中得到评价。GV是一种端粒酶肽疫苗，虽然它确实降低了晚期HCC患者的Tregs，但并未导致HCC的任何客观反应或长期免疫。DSP-是一种WT1特异性多肽疫苗，可诱导T细胞对WT1表达肿瘤的反应，与ICIs联合应用于包括HCC在内的多种肿瘤类型也在研究中（NCT）。用HCC细胞裂解物或AFP衍生肽体外刺激DC（基于DC的疫苗）可诱导针对肿瘤抗原的更强大T细胞反应，并且可能是HCC中ICI组合的更好平台。手术后的早期经验表明，在肝癌中使用自体、离体、IL-2和抗CD3刺激的T细胞和NK细胞以及使用或不使用DC疫苗有进行主动自体T细胞免疫治疗的潜力，以降低复发率，提高手术切除后的疾病特异性生存率和/或OS。利用针对特定肿瘤相关抗原的工程化T细胞受体（嵌合T细胞受体T细胞，CAR-T）进行适应性T细胞免疫治疗可能更有效。Glypican-3（GPC3）是硫酸乙酰肝素蛋白多糖家族的一员，与肝癌预后不良相关，可以分化恶性细胞和发育不良细胞，因此是CAR-T的有用靶点。临床前体内HCC模型的研究表明，靶向CAR-T的GPC3可以成功地根除GPC3高HCC。最近报道了GPC3靶向CAR-T的首次人体试验。在这项研究中，13例晚期肝癌患者接受分剂量GPC3靶向CAR-T治疗，包括克隆到慢病毒主干中的人源化抗GPC3单链可变片段、CD8α铰链结构域、CD8α跨膜结构域、CD28胞内结构域和CD3ζ胞内信号结构域。部分缓解2例，细胞因子释放综合征9例，无明显神经毒性及输液相关反应。含有可溶性PD1的新型CAR-T构建体可防止T细胞衰竭并提高体内抗肿瘤疗效。CAR-T加ICI/抗VEGF治疗在仔细选择患者（即排除疾病进展迅速、肿瘤负担非常高和肝失代偿早期症状的患者）后，可能对免疫排斥肿瘤（第2组）患者有益。使用CAR-T靶向GPC3和AFP的临床试验正在进行中。除了为抗ICI的HCC开发新的联合策略外，识别单药ICI治疗反应的生物标志物是非常重要的，因为目前晚期HCC的治疗费用确实很高。到目前为止，我们还没有一个可靠的生物标志物来选择病人。通过免疫组织化学检测PDL1，虽然在其他疾病类型中是一个有用的生物标记物，但在晚期HCC中尚未被证明具有信息学意义。在CheckMate研究的相关组织分析中，有客观反应的患者肿瘤中PD1+细胞的基线百分比较高，4个基因炎症信号（PDL1、CD8A、STAT1、LAG3）也与客观反应和OS的改善有关。一期GO研究的类似分析显示，在晚期HCC中，阿特利珠单抗/贝伐单抗的基线免疫状态和临床结果之间存在关联，具有高效T细胞3基因特征（GZMB，PRF1，CXCL9）和PDL1的表达与ORR和PFS的改善相关，而Notch通路的激活预示着缺乏反应。此外，与单药阿特利珠单抗相比，联合用药患者的高VEGFR2表达、Treg和髓系炎症特征与更长的PFS相关。肿瘤突变负荷（TMB）与预后无关。如上所述，在多达三分之一的HCC患者中检测WNT/β-连环蛋白途径的激活突变，是一种很有希望的ICI反应生物标志物，但可能不足以确定所有具有原发性耐药的患者。ICI在晚期疾病中的成功促使研究评估早期疾病的疗效，此时通常使用局部区域治疗并等待结果。在一项这样的研究中，一项结合替西木单抗（CTLA-4抗体）和局部区域治疗的II期研究发现，在一次启动剂量的替西木单抗后，外周血CD4+和CD8+T细胞（激活ICOS+和耗尽PD1+）显著增加。T细胞受体测序显示，一次启动剂量的替西木单抗可导致外周血克隆性显著和持续的降低，这表明T细胞库的扩大。与无应答者相比，有应答者肿瘤克隆性和T细胞比例均较高。替西木单抗增加肿瘤内T细胞浸润。除了HCC中用于基因表达谱分析和下一代测序（NGS）的可用肿瘤组织稀少之外，部分与仅使用放射学标准建立诊断相关，时空肿瘤异质性可能是发展和解释预测性生物标志物的进一步障碍。新的、无创的复杂放射生物标记物可能具有潜在的益处，因为这些标记物已经在黑色素瘤和非小细胞肺癌中进行了评估，尤其是与基于血液的生物标记物相结合时。在可切除肝癌患者中，结合AFP和AST的放射模型能够预测长期生存率。重要的是，通过基线CT信息分析，门静脉相位衍生肿瘤熵（一种反映预定感兴趣区域内灰度强度值不规则和不均匀性的放射标记物）被证明是接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者OS的预后生物标记物。此外，MRI信息分析与非侵入性方法一样有用，可以在蛋白质和mRNA水平上评估TME构成和免疫治疗靶点的表达；Gd-EOB-DTPA（一种通过WNT/β-catenin诱导的OATP1B3在肿瘤细胞中累积的肝脏特异性MRI造影剂）可用于指导HCC的免疫治疗决策。以血液为基础的生物标记物可以补充放射特征。在派姆单抗治疗晚期肝癌患者的2期研究中，高基线可溶性TGF-β预测不良预后。与应答者相比，无应答者的TGF-β浓度更高；TGF-β高浓度的患者（≥pg/mL）与pg/mL的患者相比中位OS和PFS较低（分别为7个月和2个月对25个月）。4．结论ICI免疫疗法为晚期HCC患者提供了新的积极的治疗选择。确定将受益于单药药物或联合药物（与抗CTLA4-或抗VEGF药物）一起治疗的患者，并采用新颖的联合策略，这些策略可以克服耐药机制，免疫力衰竭和免疫排斥（如果极为重要）。——本文终——原文：

FountzilasC,EvansR,AlaklabiS,IyerR.Immunotherapyinhepatocellularcancer.AdvCancerRes.;:-.doi:10./bs.acr..12..EpubJan23.PMID:.

译者述评：

肝癌免疫治疗的未来发展方向有多种有希望的可能：细胞免疫和体液免疫途径、WNT/β-catenin通路、过继免疫治疗、CAR-T治疗、局部治疗与免疫的协同与联合、生物标记物的筛选等。

需要新颖的联合免疫治疗策略，这些策略可以克服耐药机制，免疫力衰竭和免疫排斥。

译者简介：

靳勇

国务院政府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会候任主任委员、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组组长、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员、中核宝源优秀共产党员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。

专业特长：

1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗

2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗

3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗

4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗

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