静脉血栓栓塞症与妊娠

静脉血栓栓塞症（venousthrombembolism,VTE），包括深静脉血栓形成（deepvenousthrombosis,DVT）和肺栓塞（pulmonarythromboemblism,PE），是妊娠期危及孕妇和胎儿安全的主要疾病之一。有统计数据表明孕产妇合并VTE的发生率是非孕妇的2~5倍。因此，对于孕产妇VTE的诊疗意见，但目前仍迫切需要针对妊娠妇女所设计的恰当的临床研究。

一、妊娠合并VTE的流行病学特点

VTE相关的流行病学资料主要统计了有临床症状的VTE，而忽略了无症状VTE，因此，其真实发病率、流行病学特点和病死率难以准确评估。国外研究表明，大约30%的孤立性PE与无症状DVT相关，而有症状的DVT患者中有40%~50%存在无症状的PE。

国外多项研究显示，妊娠合并VTE的发生率为0.05%~0.2%，医院的数据显示为0.%。新近的研究表明，妊娠合并DVT的发病率基本稳定（0.04%~0.14%），但是PE的发病率从既往的0.%~0.04%上升到0.00%，有明显的上升趋势，可能与应用高精度肺脉动CTA诊断PE有关。

国外的Meta分析表明，妊娠合并DVT中大约2/3发生于产前，80%累及左下肢，尽管早、中、晚期妊娠中DVT分布无统计学意义，但约50%发生于晚期妊娠。妊娠合并DVT患者中约65%发生于早、中期妊娠，因此，应该纠正妊娠早、中期不易合并DVT的临床惯性思维，从而提高VTE的临床诊断率。

二、妊娠合并VTE的病理生理特点

育龄妇女中，妊娠妇女较非妊娠妇女的发生率约高2~5倍。静脉血淤滞、高凝状态、血管壁损伤等与血栓形成有关的病理因素在妊娠期各个阶段均可能存在，其中以静脉血淤滞的加重为最主要的危险因素。

1、静脉血淤滞妊娠期的生理改变可导致静脉内血容量增加，同时静脉血管也扩张，这种变化是由黄体酮和雌激素介导的，在妊娠3个月后这种变化更为明显。此外，妊娠子宫压迫盆腔静脉，导致静脉血流不畅，也使下肢静脉系统易发生血栓。

2、高凝状态妊娠时凝血因子浓度增加，抗凝血因子水平下降，纤溶活性降低，血小板激活增加，从而产生高凝状态。抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S是重要的抗凝血因子，妊娠时，蛋白S水平显著下降，蛋白C、抗凝血酶Ⅲ水平保持正常。凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、XII及血管性血友病因子(vonwillebrandfactor,vWF)增加。另一方面，胎盘产生纤溶酶原激活剂抑制物-2，均可使纤溶系统被抑制，而以妊娠7~9个月时最为明显。

最近的研究表明，由于编码血凝因子Ⅴ的基因发生了点突变（位的鸟嘌呤被腺嘌呤替代），使生成的凝血因子V不能被活化蛋白C(activatedpronteinc,APC)灭活,并产生对活化蛋白C的抵抗,使发生VTE的危险增加3~7倍,尤其在妊娠前3个月时.另外,妊娠妇女的凝血因子Ⅴ、ⅩⅢ增加和(或)蛋白S水平下降,可引起功能性活化蛋白C抵抗.

3、血管壁损伤分娩可导致盆腔血管损伤,尤其在阴道手术产和剖宫产时明显.胎盘子宫附着处创面及其他一些因素如妊娠或产褥期卧床时间延长、出血、脓毒血症、经产妇、高龄产妇、体重≥80kg等,均与VTE的发生率增加有关.孕妇年龄＞35岁时,肺栓塞的发生率将增加1倍;孕妇年龄＞40岁时,肺栓塞的死亡率比20~25岁者约高倍.手术分娩时,肺栓塞的危险性增加2~8倍,而产后DVT最多见于急诊剖宫产后:剖宫产产妇,麻醉使静脉壁平滑肌松弛,内皮细胞受牵拉,胶原暴露,术中出血、输血、术后长时间卧床及使用镇痛泵,使下肢肌肉长时间处于松弛状态,下肢回流受阻、血液缓慢,更容易诱发血栓形成.

三、妊娠合并VTE的临床表现

1、DVT按照腓肠肌静脉丛或腘静脉以远的深静脉血栓为周围型,股静脉及其近心端深静脉血栓为中央型,两者皆受累为混合型的标准,DVT患者的静脉血栓类型可分为中央型、周围型及混合型.85.7%的DVT患者存在患病部位的疼痛、压痛、肿胀三联症,46.5%的患者Homan征阳性(即伸直患肢,将踝关节急速背屈,可引起腓肠肌疼痛).其他表现可有皮肤发红、皮温升高、扪及索条状物等。

2、肺栓塞肺栓塞的临床表现可有呼吸困难、胸痛、咳嗽、出汗、咯血、晕厥，体征有心动过速、呼吸急促、肺部啰音、发绀、心脏杂音等。

总之，妊娠妇女发生DVT和（或）肺栓塞时的临床表现与普通VTE相同，但妊娠时腿部肿胀及伴随的不舒适很常见，呼吸困难、心动过速也是正常妊娠妇女的一个常见特征，妊娠时通气量将增加约40%。因此，妊娠VTE的临床表现更缺乏特异性，诊断也更为困难，更应该注重鉴别诊断。

四、妊娠合并VTE的诊断

非血栓性的肢体水肿、疼痛、呼吸系统的非特性异性症状（如胸痛、气短、气促）、心悸及心动过速等，在妊娠期间十分常见，而且与VTE患者的症状不易鉴别。对于妊娠期单侧肢体（尤其是左下肢和腹股沟区）的水肿、疼痛等症状应该高度警惕，及时进行客观的影像学检查以明确VTE的诊断。目前，诊断VTE（或DVT）的首选方法是静脉彩超检查，其准确率高，无创伤，对胎儿没有影响。血浆D-二聚体水平检测是反映机体新鲜血栓形成或纤溶系统亢进的指标，其特异性差，但阴性预测值较高。血浆D-二聚体水平＞0.5mg/L结合静脉彩超检查进行诊断有一定价值。但是，孕妇血浆D-二聚体水平随着妊娠的进展逐渐增加，孕13~20周期间，25%的孕妇血浆D-二聚体水平＞0.5mg/L，孕36周后均＞0.5mg/L，产后1天达到最高峰，产后第二天开始下降，其后逐渐恢复到正常水平，故妊娠期血浆D-二聚体水平检测的假阳性率最高。有研究表明，D-二聚体水平检测正常也不能除外VTE，而且在血管外科的临床诊疗工作中也经常可以见到急性DVT患者的D-二聚体水平检测正常的情况。因此，不能将其单独用于诊断或除外妊娠合并VTE。

由于妊娠子宫的影响，彩超有时难以发现孤立型骼静脉血栓，因此，对于有腰背部疼痛及下肢弥漫性水肿的孕妇，临床高度怀疑VTE（或DVT）而彩超检查阴性者，应在1周内或者定期复查彩超，采取动态观察方法和措施。下肢静脉造影为诊断深部静脉栓塞公认的金标准，可显示静脉堵塞的部位、范围、程度及侧支循环和静脉功能状态，其诊断敏感性和特异性均接近%。但由于可产生辐射，其在妊娠期的应用受到严格限制，必须应用该检查时，检查者应对孕妇腹部采取防护措施。

PE的主要影像学诊断方法是放射性核素肺扫描和肺动脉CTA，临床高度怀疑PE者，应该首先行盆腔和下肢静脉彩超检查明确可能存在的DVT。

五、妊娠合并VTE的治疗

（一）一般治疗

卧床休息，抬高患肢至高于心脏平面约20cm，主动活动踝关节，患肢局部外用芒硝、冰片或硫酸镁湿敷以减轻水肿，禁忌挤压患肢。

（二）药物治疗

1、抗凝治疗由于妊娠VTE的治疗需考虑孕妇和胎儿的安全，因此其治疗和一般VTE患者有着明显不同。妊娠DVT的治疗原则与一般DVT一致，同样是抗凝。考虑到可能出现胎儿和母亲的并发症，妊娠期间抗凝治疗的应用更具有极大的挑战性。由于肝素和低分子肝素（LMWH）不通过胎盘，无胎儿至畸作用，出血风险低，因此，在妊娠妇女中，应用对孕妇和胎儿比较安全。肝素费用低，比较经济，而低分子肝素（LMWH）和肝素相比，具有出血可能少、发生肝素促进血栓形成（HIT）机会少、半衰期长等优点。最新美国胸科医师学院（ACCP）第9版《基于偱证医学的抗栓治疗与血栓预防临床实践指南》指出，对于妊娠妇女推荐使用低分子肝素治疗。首次治疗采用普通肝素和LMWH一般按体重给药，然后根据APTT调整肝素剂量。妊娠期间肝素或低分子肝素（LMWH）给药的方法：①方法一：普通肝素可先给予静脉滴注（~00U，即50~mg），6小时后检测APTT，调整肝素剂量，使APTT延长1.5~2.0倍，5天后改为皮下注射（~U/kg体重，24小时），使APTT延长1.5~2.0倍，连续使用直到分娩前24小时；②方法二：开始即使用皮下注射肝素（~U/kg体重，24小时），2次/天，调整剂量使PT时间延长1.5~2.0倍，连续使用直到分娩当前24小时停用LMWH，原因是分娩时剖宫产采用硬膜外麻醉，减少产后硬膜外血肿和出血发生的可能。而不主张持续使用LMWH到分娩时。

抗凝治疗中肝素引导的血小板减少症（HIT）是一种抗体介导的药物不良反应，可引起严重的血栓栓塞并发症，包括肺血栓栓塞、急性心肌梗死和脑卒中。对于接受肝素治疗，临床医师预测其发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险可结合4Ts评分（评分标准详见有关章节），若风险大于1.0%的患者应考虑在4~14天内，甚至直至停用肝素，至少每隔2~3天进行血小板计数检测。对于妊娠妇女出现HIT，应立即停止继续应用肝素，改用达那肝素，没有此药时限制性应用磺达肝葵钠和胃肠外直接凝血酶抑制剂。鉴于临床研究缺乏证据，指南推荐避免使用口服凝血酶抑制剂（如达比加群）和Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿派沙班）。

关于维生素K拮抗剂华法林的使用，由于其可以通过胎盘，对胎儿（尤其是妊娠6~12周胎儿器官形成期）有严重至畸作用，并可造成早期流产风险、胎儿出血。因此，在妊娠DVT中不宜采用华法林抗凝。对于妊娠前已服用华法林治疗DVT的备孕妇女，应加强妊娠测试的检查，一旦发现妊娠，及时改用肝素或LMWH。

顺产分娩12小时后，或拔除硬膜外管12小时后，或剖宫产25小时后即可恢复LMWH或肝素抗凝治疗。由于华法林很少从乳汁分泌，因而哺乳期妇女服用华法林对胎儿是安全的。分娩2周后，出血危险降低，可过渡为华法林抗凝，与一般DVT患者的抗凝治疗原则相同，但应避免雌激素避孕药的应用。对于使用小剂量阿司匹林治疗心血管疾病的哺乳期妇女继续服用。

2、溶栓治疗由于溶栓药物对胎儿的影响仍不确定，因此，ACCP治疗指南中建议仅在孕妇出现致命性血栓栓塞时，考虑应用溶栓药物。过去一直认为妊娠和产褥期是溶栓治疗的禁忌症，现在有学者认为DVT急性期或并发症PE时，发病7天内的患者可应用溶栓或导管溶栓治疗。在血栓形成14天内，仍可应用溶栓药物。目前并无明确证据证明临床常用的溶栓药物（如链激酶、尿激酶、rt-PA等）有至畸胎作用，有一项对36例妊娠期间使用溶栓剂妇女的资料，其中大约1/3有大块PTE，溶栓药物不通过胎盘，推荐可以再妊娠期间使用，但溶栓可引起引导出血，其发生率约8.0%左右。因此，除非发生大面积PE，患者分娩前应禁忌使用溶栓药物。

(三)下腔静脉滤器在妊娠合并VTE治疗中的作用

下腔静脉滤器（inferiorvenacavafilter，IVCF）本身对血栓的治疗无任何作用，它的意义在于预防PE的发生。妊娠患者应该使用可回收下腔静脉滤器。

放置下腔静脉滤器的适应症：1抗凝治疗时多次发生肺栓塞；2抗凝失败；3不宜用抗凝治疗。

在发生静脉血栓30天内，栓子尚不牢固，在产程中脱落几率较大，故抗凝时间＜30天的患者建议于产前防止下肢静脉滤器；抗凝时间＞30天的患者，告知患者引发严重肺栓塞的可能性，有患者决定是否防止下肢静脉滤器。并发胎盘早剥者术语抗凝治疗禁忌，建议放置IVCF。对于血栓稳定。无新发pe患者IVCF置于术后12~14天内取出IVCF。

下肢静脉滤器放置路径有股静脉和颈静脉，因妊娠中子宫增大压迫，故滤器置于深静脉平面以上的下腔静脉。质疑术后并发症如滤器移位或变性、滤器内血栓形成、局部血肿形成，刺点出血等的预防，注意观察双下肢有无肿胀、穿刺部位包扎后有无出血等情况。

六妊娠期VTE的预防

尽管妊娠是DVT的危险因素，但一般不对妊娠期妇女常规行预防性抗凝治疗。多采用加强孕期管理，早期应用医用弹力袜，并根据孕妇的体重指数来调控孕期的体质量增长，及时纠正高塘、高脂等不良饮食习惯，适当运动，避免体重增加过快；及时治疗妊娠高血压疾病，减少因血液粘稠造成血液流速缓慢；对于妊娠剧吐或其他疾病，及时补液，避免因禁食引起脱水，造成血液浓缩。严格掌控剖宫产指征，减少损伤和卧床机会，孕妇分娩后尽早下地活动，促进下肢静脉回流。因合并某些疾病不一下地活动者，应勤翻身并按摩下肢，通常使用弹力袜或间歇充气压缩装置促进血液循环。

特殊情况下可考虑抗栓预防。对于采用辅助生殖技术的妇女，出现严重的卵巢过度刺激综合征，在解决临床卵巢过度刺激综合征后进行为期3个月的低分子肝素抗栓预防治疗。有易栓症五VTE病史的妊娠妇女，如果V因子纯合子或凝血酶原A突变且有VTE家族史，建议川黔使用预防剂量或中等剂量的LMWH。产后应用为期6周的预防剂量或中等剂量的LMWH或维生素K拮抗剂（INR2.0~3.0）来预防血栓形成。对于所有其他各种易栓症、无VTE病史但有VTE家族史的妊娠妇女，建议采取产临床检测和产后使用预防剂量或中等剂量的LMWH来预防血栓，对于那些非蛋白C或蛋白S缺乏的缺乏的妇女可使用维生素K拮抗剂（INR2.0~3.0）来预防血栓形成。对于符合抗磷脂抗体综合症实验室诊断标准，存在有3次或3次以上流产史，符合APLA临床诊断标准的妇女，推荐使用预防性剂量或中等剂量普通肝素进行产前预防，或使用预防剂量LMWH加小剂量阿司匹林（75~mg/d），防止静脉血栓栓塞发生。临床试验提示，在这些患者中，预防性抗凝可以改善妊娠结局。面对于妊娠可带来致命性后果的妇女，如机械性心脏掰膜病变、慢性肺动脉栓塞肺动脉高压、心肌梗死等，应建议避免妊娠。

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