热点文章郭曙光下肢深静脉血栓口服抗

作者:郭曙光(医院)

　　抗凝治疗一直是治疗下肢深静脉血栓的一线治疗。急性期通常以非胃肠道途径给与抗凝，进入慢性期后更多的是采取口服抗凝治疗。本文就慢性深静脉血栓是否需要抗凝，抗凝药物的选择，疗程以及强度，结合国外文多中心随机对照研究报道的结果谈几点看法：

　　一、慢性静脉血栓使用抗凝药物的意义

　　慢性深静脉什么情况下需要抗凝治疗，大致可分为两类，一种情况急性血栓进入慢性期，中华医学会外科分会血管外科学组关于《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）》明确对慢性静脉血栓界定为病程大于30天的患者[]。此类病人不是需要还是不需要抗凝的问题，是必须抗凝治疗，因为有效的抗凝是治疗疗程的延续，抗凝治疗可促使血栓稳定和促进自体血栓消融，预防繁衍和并发肺栓塞的可能。WODIT研究中[]，将已经接受3个月华法令抗凝治疗的VTE患者随机分为两组，一组停止服用抗凝药，一组继续使用抗凝药物，持续9个月，结果在最初的9个月中，继续抗凝组仅有1人VTE复发，停止抗凝组有11人复发，但在继续抗凝组停药之后的两年，两组的VTE复发率相似（15.8％VS15.7％），结论为持续一年的抗凝治疗有临床效益，但在随后停止抗凝治疗的随访中，这种临床效益没有保持。研究表明对慢性血栓采取相对长的抗凝治疗对减少血栓的复发有积极意义。另一种情况为活动期的慢性深静脉血栓或在原有慢性深静脉血栓又再发新的血栓，此类病人往往临床上以肺栓塞症状就诊不在少数，追问病史曾有下肢肿胀，疼痛，以后减轻或消退，进一步检查发现下肢存在慢性静脉血栓，如果采取溶栓治疗只会增加出血风险，抗凝治疗成为唯一有效手段，而且出现肺栓塞也需要一段时间的有效抗凝治疗。已有文献提到下肢静脉血栓保持一定时间后有效抗凝治疗能有效降低深静脉血栓形成后综合症（PTS）的程度，其原因是通过抗凝治疗可减少下肢深静脉血栓的复发，如果反复血栓形成会引起肢体慢性炎症反应，加重下肢静脉高压，最终导致皮肤营养不良改变，形成下肢慢性痤疮迁延不愈，严重影响患者生活质量，在这个阶段治疗手段有限，临床效果堪忧。国外学者Prandoni[]研究证实抗凝治疗预防血栓复发是降低慢性静脉功能不全发生最有效手段。

　　二、抗凝药物的选择

　　慢性静脉血栓往往都采用口服抗凝剂，最常用是华法令为双香豆素衍生物，是一种维生素K拮抗剂，对维生素K参与的凝血因子在肝脏的合成产生显著地抑制作用，但对血液中已经存在的凝血因子并不产生任何抑制作用。华法令只能在人体内发挥作用，起效比较缓慢，但作用持续时间较长，抗凝作用受到遗传、饮食、药物以及各种疾病状态的影响，个体差异较大，膳食中的维生素K摄取量的变化可影响华法令的活性。临床经验告诉我们使用华法令经济、有效，用好该药降低出血风险取决于患者的依从性和卫生宣教，监测凝血酶原时间国际标准化比值（internationalnormalizedratio，INR）调整用药至关重要。

近年来新型口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂的出现开启抗凝治疗的新时代。其中有Ⅱa因子直接抑制剂达比加群。在RE-MEDY研究中[],将已经过3-12个月的抗凝治疗的位血栓患者随机分为达比加群组和华法令组（目标INR2.0-3.0）持续36个月，结论是达比加群对于VTE的长期治疗是有效的（VTE复发率1.8％VS1.3％），并且相对于华法令，临床相关出血和严重出血的几率更小（严重出血比率0.9％VS1.8％）。Xa因子直接抑制剂有阿哌沙班和利伐沙班。AMPLIFY-EXT研究中[]，将位已接受6-12个月抗凝治疗进行的双盲随机试验中，将患者分为阿哌沙班组（2.5mg,2/日）、（5mg，2/日）和安慰剂组，治疗持续12个月。结论是在阿哌沙班应用于长期治疗深静脉血栓时，无论2.5mg或5mg剂量的治疗方案都能减少深静脉血栓复发，同时不增加严重出血的几率。EINSTEIN-EXT研究[]，在其中一项研究中，将位已经接受6到12个月抗凝治疗的VTE患者分为利伐沙班组（20mg/日）和安慰剂组，持续6个月或12个月，VTE复发率（1.3％VS7.1％）,利伐沙班组4人（0.7％）出现非致命性出血，安慰机组为0人。结论为利伐沙班是一种简单，单独的可以用于长期持续治疗VTE的抗凝药物，可提高抗凝治疗的受益-风险比。总之直接凝血酶抑制剂这一新型抗凝药的出现值得 　　值得一提是阿司匹林在慢性静脉血栓治疗中的作用被重新认识，阿司匹林不属于抗凝药物，过去认识它对动脉疾病治疗有效，对静脉疾病治疗意义不大。WARFASA研究[]将初发无特殊原因的并且已经接受过6到18个月的口服抗凝治疗的VTE患者分为阿司匹林组（mg/日）和安慰剂组，持续两年，结果VTE复发率为6.6％VS11.2％每年。两组中各出现一例严重出血，两组不良事件的比率一样。结论：对于没有继续抗凝治疗的无特殊原因VTE患者，阿司匹林能减少复发的风险并且不明显增加严重出血事件的几率。

　　三、抗凝药物的疗程

　　多长时间为理想而有效的抗凝期限？这一问题国内外至今尚无统一的标准，因为短期的抗凝治疗有可能导致静脉血栓复发率，而长期的抗凝治疗不仅会会带来相关并发症的发生，同时也给患者造成一定的医疗负担与不便。年中华医学血管外科组在静脉血栓治疗指南中原则性给出一个治疗建议：1、对于继发于一过性危险因素，使用维生素K拮抗剂3个月；2、危险因素不明使用维生素K拮抗剂6-12个月或更长；3、对于反复发病的深静脉血栓和易栓患者，建议长期抗凝，但需定期进行风险效益评估。国际上也有服用2年、3年、8年文章发表，国际随机研究表明，维生素K拮抗剂应用6个月的患者与长期维生素K拮抗剂应用对比，4年随访提示：再发血栓为20.7％VS2.6％，出血发生率为2.7％VS8.6％[]，关于这一点，我们在临床也发现此类情况，全肢型血栓患者长期服用华法令，由于有效控制血栓再发，PTS的症状相比要轻许多，生活质量影响极少，反之没有正规抗凝治疗或没遵医嘱短期抗凝后自行停药的患者PTS病情进展快，体征明显症状重。当然我们不能一味追求患者长期服用。近来提出在原则基础上个性化治疗，定期评估出血风险，决定抗凝疗程。对于那些由可消除因素导致血栓的患者，抗凝治疗可以持续到致病因素消失，如外伤的愈合，制动的解除，抗凝至能正常活动，对于原因不明深静脉血栓患者抗凝治疗6-12个月，之后再做评估，确定是否需要再延长抗凝时间。对不可消除因素如先天性高凝，抗凝血酶缺乏等抗凝治疗建议在没有出血倾向情况下长期进行。

　　四、抗凝的强度问题

　　华法令则需监测，既不能因剂量不足而达不到应有的效果，也不能因剂量过大而发生出血。直接凝血酶抑制剂（directthrombininhibitors，DTIS）固定剂量，无需凝血监测。年，世界卫生组织制定了口服抗凝治疗监测的统一标准即目标正常化比INR，INR=（患者PT/平均正常PT）。国外有试验研究了低强度华法令的效果，也有试验将不同强度华法令治疗作对比。PREVENT研究中[]，将位已经接受平均6.5个月的常规口服华法令治疗的特发性VTE患者分为安慰剂组和低强度华法令组（目标INR1.5-2.0），中位随访2.1年，结果VTE复发率为7.2/人年VS2.6/人年。安慰剂组2名患者出现严重出血，低强度华法令组5位患者出现严重出血。安慰剂组8名，低强度华法令组4名患者死亡。低强度华法令治疗在VTE复发、大出血事件或者死亡的复合终点相对于安慰剂组减少了48％。结论，长期低强度的华法令抗凝治疗是预防VTE复发的有效方法。在ELATE研究中[]，将位已经接受至少3个月的常规剂量华法令治疗的VTE患者随机分为常规剂量华法令组（目标INR2.0-3.0）和低强度华法令组（目标INR1.5-1.9），平均随访2.4年，结果VTE复发率0.7/人年VS1.9/人年，严重出血率0.9/人年VS1.1/人年，两组间的总出血率相差无几，结论是常规华法令治疗对比低强度华法令治疗时，常规强度华法令预防VTE复发更加有效，且低强度华法令治疗不减少临床严重出血的风险。对于抗血栓国内指南INR控制在2-3之间为标准，我们临床经验建议INR控制在1.8-2.5为宜。

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