指南与共识中国肾移植排斥反应临床诊疗指

　　

中华医学会器官移植学分会中国医师协会器官移植医师分会

排斥反应是影响移植肾长期存活的首要独立危险因素，是亟待解决的瓶颈问题。中华医学会器官移植学分会和中国医师协会器官移植医师分会组织国内专家，总结各中心肾移植的临床经验，依据Banff标准，编写了本部指南，希望能为相关临床科室提供工作指引。

一、前言

二、肾移植排斥反应的分类

临床上根据排斥反应发生的时间分为4种类型：超急性排斥反应（hyperacuterejection,HAR）、加速性排斥反应（acceleratedrejectionAAR）、AR和慢性排斥反应（chronicrejectionCR）。

三、超急性排斥反应

HAR是最剧烈且后果最严重的一类排斥反应，由于当前组织配型技术的提高以及高效免疫抑制剂的日益普及，此类排斥反应已非常少见

3.1诊　断

临床表现：HAR多发生在移植后数分钟至数小时内，一般发生在24h内，也有个别延迟至48h。当供肾重新恢复血供时，移植肾饱满，呈深红色，数分钟后，移植肾变为花斑色，体积增大，肾由色泽鲜红出现紫纹，进而呈暗红，乃至呈紫褐色并失去光泽，移植肾由饱胀变柔软，体积缩小；肾动脉搏动有力，而肾静脉塌陷，肾脏搏动消失，泌尿停止；少数可出现寒战、高热、高血压、无尿、精神差等危重症的表现。

3.2预　防

HAR关键在于预防。

推荐1：供受者ABO血型符合输血原则。ABO血型不符者需经特殊处理（参见《ABO血型不相容肾移植临床诊疗指南（版）》）（1A）。

推荐2：交叉配型阴性有助于减少HAR的发生（1A）。

推荐3：CDC可检测出受者体内预存的DSA，不使用CDC＞10％的供者，可使绝大多数受者避免发生HAR（1B）。

推荐4：PRA测定有助于发现高致敏的受者，以利于采取相应的干预措施，减少或预防HAR的发生，需要向患者说明的是PRA阴性并不能排除HAR的可能性，甚至在亲属器官移植受者中也不例外（1B）。

推荐5：对于二次以上移植的高致敏受者，建议在移植前行血浆置换或免疫吸附以清除抗人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）抗体，大剂量免疫球蛋白有助于降低抗体水平（1B）。

推荐6：清除B细胞的方案，目前临床上大多使用利妥昔单抗或包括利妥昔单抗的联合方案（1C）。

3.3治　疗

迄今为止HAR尚无有效治疗方法，确诊后应尽早切除移植肾，防止其危及受者生命。

四、加速性排斥反应

AAR多发生在移植术后2～5d，是介于HAR和AR之间的一种排斥反应。

4.1诊　断

临床表现：主要为术后移植肾功能恢复过程中突然出现少尿或无尿，体温上升，血压升高，移植肾肿胀、疼痛，并出现明显的血尿，原已下降的血清肌酐（SCR）水平又迅速升高，病情严重，进展迅速。

4.2预　防

与HAR的预防相同。

4.3治　疗

AAR治疗困难，因其发生在术后常规预防性激素冲击过程中或冲击后的，表明其对激素不敏感，以往曾被称为“难治性或耐激素性排斥反应”，一旦明确诊断应尽早应用抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyteglobulin,ATG）或抗人T细胞CD3鼠单抗（mousemonoclonalantibodyagainsthumanCD3antigen，OKT3）治疗，可联合应用X线照射移植肾或应用血浆置换和免疫吸附治疗。

推荐7：对于在术后早期正在进行激素冲击过程中发生的AAR，已表明对激素抵抗或不敏感，可不必进行甲泼尼龙（methylprednisolone,MP）冲击治疗，可直接进行抗体如ATG、抗人T细胞免疫球蛋白（anti-humanTlymphocyteimmunoglobulin,ALG）冲击治疗。抗体治疗可以使部分耐糖皮质激素的AAR逆转，根据排斥反应的程度，使用疗程为5～7D（1C）。

推荐8：DSA阳性者应尽早检测PRA。应尽早使用血浆置换，以清除循环中的抗体、免疫复合物，或行持续性肾脏替代治疗（continuousrenalreplacementtherapy,CRRT）清除炎性因子，减轻对移植肾的损害（2A）。

五、急性排斥反应

AR是最常见的排斥反应类型，由于各种新型免疫抑制剂的不断推出，AR的发生率进一步下降。

5.1急性细胞性排斥反应5.1.1诊断

急性CMR可分为间质性和血管性两种，一般应用光镜和免疫荧光染色（C4D等）加以诊断和鉴别。

5.1.2治　疗

如果出现明显的重度急性排斥反应并伴有肾实质梗死以及动脉或小动脉的血栓栓塞，受累的移植肾多数将在1年内丧失功能。

推荐9：糖皮质激素冲击疗法作为一线治疗方案。轻中度CMP（Banff分级为临界性变化、ⅠA或ⅠB级）如对激素冲击疗法有效，静脉滴注后，可口服激素维持（2B）。

推荐10：激素难治性CMR应尽早给予ATG治疗（2C）。

推荐11：重度CMR（Banff分级≥ⅡA级）常需要ATG治疗（2C）。

推荐12：ATG治疗后给予抗生素，以预防感染（2C）。

推荐13：根据血药浓度优化口服免疫抑制剂治疗方案（2B）。

5.2抗体介导的排斥反应

随着对T细胞介导的排斥反应的有效控制，以及对AMR发病机制及移植肾病理学特征研究的深入，AMR已成为排斥反应预防和诊治的核心内容。

5.2.1诊　断

AMR的诊断可基于DSA阳性与活检组织病理学检查结果，其重要标志是肾小管周围毛细血管（peritubularcapillary,PTC）补体成分C4D的广泛沉积；C4D被覆在肾小管周围毛细血管内皮细胞和基底膜的胶原上，是AMR有关的补体激活的标志之一。

推荐14：抗体介导的排斥反应的诊断标准。（1）C4D阳性AMR诊断标准（1A）：移植肾功能减退；血清学发现DSA抗体阳性；肾小管周围毛细血管可见C4D沉积；明显的组织损伤形态学特征，如肾小管周围毛细血管炎、肾小球肾炎、动脉纤维素样坏死。（2）C4D阴性AMR诊断标准（Banff专家建议）［18］（1A）：移植肾功能减退；血清学发现DSA抗体阳性；肾小管周围毛细血管未见C4D沉积；内皮细胞活化（W/F、PECAM、SELEmRNA水平增高）和（或）可见肾小管和（或）毛细血管内皮细胞CD31+Ki67+；明显的组织损伤形态学特征，如肾小管周围毛细血管炎、肾小球肾炎、动脉纤维素样坏死。

5.2.2预　防

已知AMR反应主要由针对DSA所介导，因此有效预防和抑制DSA的产生是减少AMR的关键。

推荐15：避免对不经处理的高致敏受者进行肾移植（1B）。

推荐16：移植术前尽量避免或减少输血（1B）。

推荐17：对高致敏受者进行肾移植时，应尽量避免PRA阳性的错配位点（1B）。

推荐18：清除DSA抗体（血浆置换、免疫吸附）（1B）。

推荐19：直接或间接抑制DSA生成，如应用抗B细胞抗体（如利妥昔单抗）、抗浆细胞活性制剂（蛋白酶抑制剂，如硼替佐米）（2B）。

推荐20：静脉输注免疫球蛋白（2B）。

5.2.3治疗

肾移植AMR受者对单纯激素冲击疗法或单纯抗胸腺细胞免疫球蛋白治疗疗效不佳，这与AMR临床表现的非特异性和受者的个体差异有关。虽然目前并无统一的治疗方案，但基于不同AMR受者的临床病理特点，采取相应的个体化免疫治疗方案，减轻或延缓其对移植肾功能的损害，对提高AMR救治成功率有重要的现实意义。

推荐21：清除受者体内已有的抗体，包括血浆置换和免疫吸附等（1B）。推荐22：阻断或延迟抗体介导的初级和次级组织损伤作用，包括IVIG等（2B）。

推荐23：抑制或清除体内抗体的继续产生，如应用抗B细胞药物（CD20单克隆抗体，如利妥昔单抗）；抗浆细胞活性制剂（蛋白酶抑制剂，如硼替佐米）（2B）。

推荐24：调整或优化免疫抑制剂治疗方案（2B）。

六、慢性排斥反应

随着新型免疫抑制剂的不断问世，移植肾近期存活率得到稳步提高，但其远期存活率却不尽人意，近半数的移植肾功能在10年内逐渐丧失

6.1诊　断

目前对移植肾CR临床及病理特点认识不足，且有相当数量的肾移植受者尽管存在与CR相似的病理学变化，但其肾功能检查结果正常。推荐25：移植肾CR的诊断标准应包括以下4个方面（1A）：

（1）移植肾的组织学变化符合Banff标准中的CR组织学表现，其肾血管、肾小球和肾小管间质变化的性质和程度的诊断参见《中国肾移植病理学诊断指南》。

（2）移植肾功能进行性减退：应当至少连续10次检测SCR水平，或以3个月为期限动态观察SCR的变化，并以SCR的倒数评价移植肾功能的减退。

（3）发生时间应在肾移植术后3个月以上。

（4）排除其他原因造成的移植肾功能异常。

6.2预　防

移植肾CR的高危因素包括既往急性排斥反应、HLA非匹配移植、受者年龄＜14岁、供者受者年龄差异大（如年轻受者老年供者）及高血压等其他因素。

推荐26：肾移植后定期进行DSA监测（1B）。

6.3治　疗CR治疗的目标是尽可能防止肾功能进行性恶化。在移植肾穿刺活检病理组织学结果的基础上，结合临床表现，积极寻找引起CR的原因，制定有效治疗方案，部分病例的病情可能会得到缓解和稳定，甚至好转。

推荐27：血压、血糖、血脂的管理（2B）。

推荐28：调整或优化免疫抑制剂治疗方案（2B）。

推荐29：抗凝抗栓治疗（2B）。

七、总结与展望

移植肾排斥反应的危险因素是多方面的，HLA在排斥反应的发生、发展过程中起着重要作用，但并非所有HLA不匹配者均会发生排斥反应。

（本指南刊登于《器官移植》年9月第7卷第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

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