临床川芎嗪沉默杀手终结者

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　　新中国开国大将罗瑞卿在文革初期遭到迫害落下腿部残疾，年8月2日在德国进行股关节置换手术，虽然手术很成功，却于晚间12点出现术后肺栓塞不幸离世；年韩国前总统金大中因肺炎入院，住院第二天因发生下肢深静脉血栓导致肺栓塞离世；网坛黑天鹅塞雷娜·威廉姆斯正值职业生涯巅峰时期，于年因突如其来的肺栓塞，险些告别职业生涯……

　　事实上，深静脉血栓形成并不鲜见，且是一种严重且具有潜在危险的疾病，如未及时和适当的治疗易发展为血栓形成后综合症，甚至发生肺栓塞导致死亡。此病早期没有明显临床症状，极易被忽视，由此导致的继发性血管相关疾病正在因为高漏诊率和高误诊率成为人类健康的“沉默杀手”。

　　随着临床治疗深静脉血栓药物的推广，越来越多的研究发现，应用这些预防血栓药物往往会引起很高的出血发生率和副作用。临床上常用的药物有肝素、华法林等，然而肝素类多需皮下注射，华法林又需临床监测。川芎嗪凭借良好的治疗效果和极高的稳定性与安全性，在抑制深静脉血栓形成及治疗相关继发血管疾病过程中，充分发挥抑制血小板聚集、抗栓、溶栓、降低血液黏度、有效扩张微血管、改善微循环、保护内皮细胞、拮抗内皮素等强大的药理作用，在临床防治深静脉血栓过程中取得了良好效果。

　　深静脉血栓(DVT，又称“经济舱综合征”)是指血液在深静脉内非正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢，当下肢股静脉处形成血栓，血栓随着体循环进入心脏，再通过肺动脉进入肺部，一旦栓子阻塞肺部血流即会造成肺栓塞(PE)，这种先有深静脉血栓的形成，后有肺栓塞的发生，二者合并在一起成为静脉血栓栓塞症(VTE)。

　　中华医学会外科学会血管外科学组组长、医院前任院长兼血管外科首席专家王深明表示，DVT发生的主要原因是静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态，常见的风险因素包括术中和术后卧床血流缓慢、全膝或全髋关节手术导致的血液淤积以及静脉扩张和内皮细胞损伤、血液中促凝血酶原激酶和纤维蛋白原水平升高等。

　　据统计，美国每年有万人受DVT影响，每年因DVT住院人数达60万，死亡人数约30万，VTE每年死亡人数远超“乳腺癌+艾滋+交通事故”死亡总人数。另据国外调查，住院患者的深静脉血栓形成和肺栓塞十分常见，大约25%左右的住院患者即有深静脉血栓形成，其中50%的患者需药物治疗。我国数据显示，医院围术期DVT发生情况值得 　　预防PE无疑应从DVT着手进行综合防治，久坐职业者、孕妇、下腹以下部位手术者、肿瘤患者、心血管疾病、血液病、吸毒者等均为DVT高发人群，是重点预防的对象群体。“DVT是血管外科领域的一种多发病，尤其好发于小腿深静脉和腘静脉，而大部分患者发病隐匿，可无明显表现，有时发生肺栓塞导致的胸痛、呼吸困难、咯血甚至晕厥是本病首发症状，因此必须提高对静脉血栓的认识及防治水平。”王深明如是说。

　　治疗DVT的目的在于防止静脉血栓形成和复发，防止深静脉血栓形成后综合症，预防肺栓塞导致的死亡。根据发病时间、病情不同可选择手术、介入、射频消融等疗法，但药物仍是治疗本病的首选方法，也是其他治疗方法的必要补充。无论是早期治疗还是长期治疗，抗凝、溶栓以及血管活性药物的使用均为临床基础手段。

　　目前，以骨科、心脏外科、神经外科、妇科为代表的手术科室深静脉血栓的发病率最高，尤以骨科手术为甚。文献报道，高龄髋骨骨折患者术后深静脉血栓发生率40%，髋及膝关节重建手术其术后深静脉血栓发生率高达45%~70%。医院医院院长王岩指出，DVT是人工关节置换的常见及严重并发症，其危害包括患肢肿胀、溃烂，严重影响活动，重者可致残；VTE更是患者围手术期主要的死亡原因之一，医院内非预期死亡的重要原因。“VTE发生的高危性及预防日益受到骨科医师的重视，且由于PE一旦发生具有不可挽救性，也是引起医疗纠纷、法律诉讼的最主要原因。因此，寻求有效、安全、规范的综合防治DVT的药物是临床医师面临的首要问题。”

　　子宫腺肌症、子宫肌瘤、服用孕激素等也大大提高女性下肢静脉血栓形成的危险性。医院妇产科主任吴朝阳在研究中指出，由于女性盆腔静脉较多，静脉壁薄，缺少四肢静脉所具有的静脉外鞘，加之膀胱、生殖器官、直肠三个系统静脉丛彼此相通，容易使盆腔淤血，血流缓慢；术前活动减少、麻醉及术中静止不动，术后制动和长期卧床、下肢静脉受压等都使静脉血流明显减慢；术前禁食、灌肠而又补液不足可导致脱水及血液浓缩，均可促进妇科手术后下肢静脉血栓形成。

　　围生期DVT也是孕产妇严重的并发症之一，更可能导致孕产妇死亡。医院妇产科主任薛海峰认为，妊娠期生理性的高凝状态，虽有利于分娩后迅速止血，但同时使得血液处于高凝状态；妊娠子宫对静脉系统的压迫，更加剧下腔静脉血流减慢，分娩期失血、分娩过程中造成盆腔血管内皮损伤，产时及产后补液不足，体液丢失过多容易致血液浓缩，均使孕产妇血栓发生风险增高。“当围生期孕妇出现下肢的肿胀及疼痛，需警惕下肢DVT的发生，并应尽早对疑诊患者实施血管多普勒超声检查，有利于早期诊断及治疗；剖宫产、合并症多、产妇下床时间晚是导致孕产妇围生期下肢深静脉血栓形成的重要因素，药物治疗是临床干预下肢深静脉血栓的重要手段。”　

　　抗凝治疗预防DVT发生的常用药物包括维生素K拮抗剂、华法林及低分子肝素。然而，由于前两者易受多种因素干扰且能与多种药物及食物发生作用，影响其他药物的代谢，故骨折术后患者不主张使用；低分子肝素具有选择性抗凝血因子活性，其抗凝效果确切，但其致命性缺点为易发生血肿，应用时要同时监测患者的凝血功能，给临床应用带来诸多不便。另有文献报道，长期使用低分子肝素有导致骨质疏松的可能。

　　正因如此，DVT治疗药物须具备抗凝、抗血栓、疗效可预测、治疗窗宽、无需监测血小板、不会引起皮下出血、不良反应少，以及可以溶解早期已形成的血栓等临床应用的基本诉求，川芎嗪无疑具备这些治疗优势。中医认为，DVT属中医的“脉痹”“腿肿”“瘀血流注”等范畴，多因湿邪或湿热之邪下注，脉络瘀阻，气血凝滞不通，湿热瘀血互结而成，因此瘀血阻络是本病的基本病机，活血通络是本病的治疗总则。中药川芎辛香行散、温通血脉、上行头巅、下走血海，功能活血行气、祛风止痛，被前人誉为血中之气药。

　　川芎嗪则是从川芎中提取的一种生物碱：四甲基吡嗪(tetramethyIpyrazine，TMP)，为单一有效成分，现代药理学研究表明，川芎嗪作为新型的钙离子拮抗剂，具有强烈抑制血小板聚集的作用，并对已聚集的血小板有解聚作用，可达到预防和治疗的双重功效。其临床应用范围之广，在人工合成的单体化药中尚不多见，究其原因，在于多方面良好的药理机制。

　　众多临床研究成果也进一步揭示了该药的作用机理，从而使川芎嗪作为新化药单体发挥出优于传统中药的治疗效果。在人民卫生出版社出版的《川芎嗪的化学、药理与临床应用》中详细分析了川芎嗪的作用机理，包括调节血栓烷素A2/PGI2系统平衡，抑制血小板和血管平滑肌细胞的Ca2+内流，开放K+-ATP通道，降低凝血过程中的凝血活酶、凝血酶的生成和活性，增加血小板内环磷酸腺苷(cAMP)含量，调节相关生物活性因子水平及调控某些相关基因的表达转录等。

　　而在治疗DVT上，川芎嗪具有以下功效：抗凝，改善血液的高凝状态；扩张血管改善微循环；拮抗内皮素与保护血管内皮；能够抑制细胞因子刺激内皮细胞间黏附分子的表达。与传统的抗凝西药相比，治疗过程不会引起血肿的发生，皮下出血发生亦少，在临床应用时不需时刻监测凝血功能，具有起效快、安全性高、副作用少、使用方便的特点，可以起到预防和治疗的双重功效，临床潜力巨大。

川芎嗪抗血栓安全多靶点

　　近20年，矫形外科迅速发展，髋膝关节置换术已成为较成熟的外科手术，为重建髋膝关节功能提供了有效方法，但人工关节置换术后的深静脉血栓是术后常见并发症之一，不仅影响患者的早期康复，而且会危及患者生命，是临床医师经常面对的难题。如何预防人工髋关节术后深静脉血栓的发生显得越来越重要。

　　对于人工关节置换术DVT防治，目前常用低分子肝素并辅助机械性措施。国内发布了《预防骨科大手术后深静脉血栓形成的专家建议》，为我国预防骨科大手术后DVT的发生提供了依据。然而，临床文献及临床实践均证实，低分子肝素有增加术后出血的危险，还可发生硬膜外血肿、脑出血及消化道出血等，使一部分病人的应用受限。从中西医结合理论出发，选用川芎嗪针剂预防人工关节置换术后DVT，临床效果较好，安全性高，为人工关节置换术后DVT的防治提供一个新途径。

　　川芎嗪是从川芎中提取的生物碱，为一种新型钙离子拮抗剂。临床证实，川芎嗪与低分子肝素一样能有效预防全髋关节置换术后深静脉血栓的发生，明显降低出血等并发症，改善红细胞的变形能力，较低分子肝素副作用小。对此，中国医院骨外科就全关节置换术后抗凝药物进行安全性评估研究，结果证实，盐酸川芎嗪与利伐沙班(拜瑞妥)抗凝安全性相似。

　　川芎嗪自上世纪70年代分离提取继而人工合成，相继有片剂和注射液上市，并在我国城乡广泛应用。平光制药集团改变了传统工艺，生产出的国内首个化学合成、具有专利保护的注射用盐酸川芎嗪冻干粉针剂可杰星，真正将川芎嗪带入标准化“化药制剂”时代。多年来，针对川芎嗪注射液药理研究已取得了较为全面的研究结果，临床亦已取得广泛和显著的成效。

　　作为高纯度、高稳定性、成分确切的单体化药制剂，可杰星不仅与传统片剂和注射液具有同样的多器官靶点起效特点，广泛适用于临床全科室，更在临床疗效以及用药安全性等方面具备极佳的特性优势，不仅适用于治疗缺血性的脑血管疾病、动脉硬化型心脏病、冠心病、心衰等心脑血管疾病，对部分免疫系统、消化系统、泌尿系统和呼吸系统等疾病皆有一定效果，尤其在骨科疾病的诊疗过程中，已成为最常用的临床制剂之一。

　　目前，川芎嗪注射液药典常规用量为每日40～80mg，对其在采用不同剂量时的临床治疗研究亦早有报道，总体来说无论川芎嗪每日用量mg，或是每日用量达mg，大剂量川芎嗪具有明显的解聚和溶栓的作用，并且安全性高，无明显出血倾向，用药后无明显的药物不良反应，具有良好的应用前景。

　　平光制药生产可杰星冻干粉针剂采用先进的专利制备工艺，在低温条件下制备、真空条件下压塞，药品以固体的形式存在，避免了氧化、高温对产品的影响，有利于提高药品的稳定性，有效期长达36个月，在同类产品中有效期最长。此外，平光制药严格要求药品从原料到生产全链条的质量控制，在国家标准16项检验指标中，6项高于国家标准，如采用美国Millipore公司的Pellicon-2超滤系统(Biomax-8)的Mini膜堆对药液进行超滤除热原处理，确保药品的细菌内毒素含量达标;增加药品的安全性，采用特殊的配方工艺制备出pH值稳定在中间值的产品，有效降低产品对血管的刺激性。

　　此外，可杰星具有合成化药的成分单一、纯度高毒副作用小的特点，安全性高、起效快、多重获益的产品优势十分明显，凭借高纯度、高稳定性、方便运输和储存、广泛的临床应用领域和良好的治疗效果脱颖而出，并获得了国家专利20年的专利保护。该药物具有多靶点、多途径起效的特点，同时又具有明确的分子结构，且拥有“国药准字H”药品批文，有明确的作用机理和治疗效果，值得临床推广。

■张蓝飞张倩倩

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