病例分享贝伐珠单抗联合化疗致脑梗死及

贝伐珠单抗（Bevacizumab）作为第一个在全球获准上市的抗血管生成的单抗药物，目前已广泛应用于临床。国外众多的临床研究显示，贝伐珠单抗的严重不良反应发生率低。现将我科1例结肠癌患者在使用贝伐珠单抗的过程中发生的动、静脉栓塞事件报告如下。

病案摘要

患者女性，61岁。年12月因“便血2天”就诊医院，行肠镜检查考虑为结肠癌。在医院行左半结肠癌根治术，术后病理示低分化腺癌，大小约px×px，浸润桨、浆膜外，肠周淋巴结11/19。术后给予FOLFOX6方案化疗3个周期，年4月出现腹痛，左颈部淋巴结肿大，腹部及盆腔CT检查示肝内多发转移瘤，肝门部、后腹膜和盆腔内多发淋巴结肿大，考虑淋巴结转移。年5月在上海医院给予伊立替康单药化疗2个周期，化疗后出现肠梗阻，经胃肠减压治疗后好转。

年6月来我院住院，入院查体：PS评分2分，皮肤巩膜无黄染；左颈部可扪及两枚质硬、固定淋巴结（75px×75px，px×px）；两肺呼吸音清，无啰音；腹平软、无压痛，肿块未及，肝脾肋下未及；移动性浊音阴性。血常规：白细胞5.5×/L，血红蛋白g/L，血小板计数×/L。凝血功能:凝血酶原时间12s，纤维蛋白原1.4g/L，D-二聚体（D-D)5.3mg/L。血生化：血清白蛋白34.6g/L，谷丙转氨酶11U/L，葡萄糖4.65mmol/L，胆固醇3.41mmol/L，甘油二醋0.94mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.08mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.21mmol/L，肌酐38.1μmol/L，尿素氮2.57mmol/L，同型半胱氨酸10.6mmol/L。肿瘤标记物：CA72-.59U/ml，CEA44.03ng/ml，CA312.90U/ml。腹部及盆腔CT：肝内多发转移瘤，肝门部、肠系膜区、后腹膜和盆腔内多发淋巴结肿大，双肾下极转移瘤可能，两侧腰大肌及髂腰肌转移。既往无高血压病、心脏病及脑栓塞史。入院诊断:结肠癌术后IV期，肝转移，后腹膜、盆腔、颈部淋巴结转移，腰大肌、髂腰肌转移。

入院后排除化疗禁忌，给予雷替曲塞4mgd1+贝伐珠单抗mg(7.5mg/kg)d13周方案化疗，化疗5天后患者左前臂、左大腿局部皮肤下浅静脉呈红色条索状，伴有疼痛、发热，体温38℃左右，查D-D5.0mg/L。化疗15天后患者出现口齿不清，右侧肢体活动不利伴情绪焦虑，头颅MRI检查示左侧枕叶、小脑右侧梗塞灶。给予拜阿司匹林片、阿托伐他汀钙片、低分子肝素钙、血栓通、马来酸桂哌齐特治疗，症状有好转。化疗22天后出现左下肢疼痛伴轻度水肿，查下肢血管B超示左下肢胭静脉内血栓形成（3、.5px×20px），查血D-D6.7mg/L，继续使用低分子肝素钙抗凝治疗。化疗32天后患者又出现吞咽困难，左上肢活动不利，头颅MRI示右侧额颞叶大片急性梗塞灶，左侧额叶、枕叶及右侧小脑半球多发小片急性梗塞灶。给予甘油果糖、羟乙基淀粉、银杏达莫、前列地尔、拜阿司匹林治疗，患者病情无好转且出现昏迷，17天后死亡。

讨论

血管靶向药物贝伐珠单抗（Bevacizumab)是一种人源化抗血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)单克隆抗体，能特异性地结合VEGF，阻断其与内皮细胞表面的VEGF受体2(VEGFR2)结合，起到抗新生血管形成的作用，进而抑制肿瘤生长。贝伐珠单抗相关的不良反应主要是出血、胃肠道穿孔、动脉血栓、蛋白尿、高血压、伤口愈合综合征、可逆性后脑白质病综合征等。本病例为老年女性晚期结肠癌患者，使用贝伐珠单抗联合化疗后出现致死性的脑梗死。

贝伐珠单抗引起血栓栓塞事件的原因包括：VEGF是内皮细胞最重要的增殖和保护分子，该信号通路的抑制降低了内皮的防御和修复能力，使内皮表面完整性丧失、基膜下胶原暴露、组织因子激活；此外，VEGF通路促进血小板抑制剂一氧化氮（NO）和前列环烷（PGI2）的产生，贝伐珠单抗抑制VEGF后促进了血小板的聚集。

有临床研究结果显示，贝伐珠单抗联合化疗组3级以上急性动脉栓塞事件（acutearterialembolismevents，ATE)的发生率为2.6%，而单用化疗组（对照组）为0.8%。ATE的危险因素为曾发生过ATE或年龄65岁以上（P0.05）。食品药物管理局（FDA）称在一项纳入例结直肠癌患者的随机对照研究中发现贝伐珠单抗联合化疗组首次出现静脉血检检塞（venousthromboembolism，VTE)的总发生率为13.5%，高于单纯化疗组的9.6%。而李燕等观察77例贝伐珠单抗联合化疗治疗胃肠肿瘤的不良反应，无血栓事件发生。

综合诸多文献数据来看，贝伐珠单抗联合化疗导致血栓事件的发生率较低。而本例患者年龄为61岁，既往也未曾发生过ATE，治疗后出现致死性的脑梗死以及左下肢胭静脉内血栓形成，分析其发病的高危因素可能与肿瘤晚期血液高凝状态、情绪焦虑以及绝经后妇女可能存在动脉粥样硬化有关。急性脑梗死的应急处理措施包括:溶栓时间窗内溶栓、吸氧、抗凝、合理降压、保持大脑灌注、降颅压防止脑疝与水肿。因考虑到采用贝伐珠单抗治疗的患者出血风险加大，所以未对该例患者进行溶栓治疗。

（来源：临床肿瘤学杂志）

（作者：医院肿瘤内科徐伟芳张媛惠朱建伟）