全文雌孕激素对更年期妇女静脉血栓栓塞症

D.F.ArcherandE.Oger.CLIMACTERIC;15:–.

黄成林译张淑兰审校

摘要

在年之前，人们并不认为绝经后妇女使用雌激素会增加静脉血栓形成的风险。随后的研究，尤其是前瞻性、随机、双盲的临床试验——妇女健康研究，明确表明结合型马雌激素联合或不联合醋酸甲羟孕酮的使用均会使绝经后妇女静脉血栓栓塞症的发病率及风险增加。肥胖及年龄也会使绝经后妇女静脉血栓形成的风险增加。口服激素疗法主要用于更年期症状的治疗。在美国经皮雌激素应用并不广泛，但在欧洲已得到广泛使用。最近的观察性研究表明，使用经皮雌激素不增加静脉血栓形成的风险。非孕烷衍生物与静脉血栓形成的风险增加相关，这表明对于使用雌激素加孕激素疗法的绝经后妇女，孕激素有可能增加其静脉血栓形成的风险。

引言

静脉血栓形成（venousthrombosis，VT）的发病率估计为每年每女性中有1~2例，并随着年龄增长及肥胖程度增高而升高。静脉血栓形成包括深静脉血栓（deepvenousthrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）。妇女健康研究（Women’sHealthInitiative，WHI）中将深静脉血栓和肺栓塞两者结合称为静脉血栓栓塞症，但是，为了方便起见，本文将使用VT作为深静脉血栓和肺栓塞二者的代称。

众所周知，使用含雌激素成分的复方口服避孕药的年轻女性，其VT发病率增加。最初，人们并不认为绝经后妇女使用激素补充疗法（hormonereplacementtherapy，HRT）中的雌激素和孕激素与VT的发病率升高有关，认为原因可能是由于雌激素的“生物效应较弱”。在20世纪90年代中期，这一概念被推翻，证据是使用雌激素治疗的绝经后妇女，其VT发病率升高。心脏和雌、孕激素补充治疗研究（HeartandEstrogen/progestinReplacementStudy，HERS）进一步证实了VT发病率的升高，这是一项针对患有冠心病的老年妇女的随机、安慰剂对照试验。

近期研究显示复方口服避孕药的孕激素成分会促进VT的发生。有研究在使用HRT的绝经后妇女中得出了相似的结论，暗示了VT的发病率与孕激素的关系。现在认为绝经后妇女使用外源性雌激素是一个明确的VT危险因素。选择性雌激素激动剂/拮抗剂他莫昔芬和雷洛昔芬，以前被称为选择性雌激素受体调节剂（selectiveestrogenreceptormodulators，SERMs），与非使用者相比，这两种药物亦使VT的发病率升高2~3倍。

WHI是一项大型的、前瞻性、随机、双盲的临床试验，单独使用结合型马雌激素[CEE，Premarin,Wyeth（现在是Pfizer），NewYork,USA]及雌激素加孕激素治疗[CEE+甲羟孕酮乙酸酯（MPA）]（Prempro,Pfizer,NewYork,USA）做为激素补充疗法。这些研究的结果阐明了HRT在绝经后妇女VT发生的病因学中的作用。继WHI发表之后，在经皮雌激素的使用作为一种降低VT发生风险的潜在手段方面引起了人们更多的。也提出了孕激素促进VT发生的潜在可能性。基于WHI研究，使用HRT的绝经后妇女VT的发病情况在以下部分进行了综述。

静脉血栓形成与联合或不联合孕激素的雌激素

根据WHI前瞻性、随机临床试验的结果，在使用CEE和CEE/MPA的第一年，VT的发生率较高。在继续使用CEE或CEE/MPA的妇女中，HRT的持续使用与VT的发生率增高有关。停止使用HRT的妇女，其增加的VT发生风险快速降低，并且与从未使用过HRT的妇女相比，风险并不升高。WHI研究使用CEE或CEE/MPA作为HRT，尽管针对其他雌激素成分的数据有限，口服雌激素和孕激素可能使绝经后妇女的VT发生率升高。经皮雌激素对VT发生率的影响将在下面进行更详细的阐述。

WHI研究中使用CEE/MPA使VT的发生率显著增高，且具有统计学意义，其风险比（hazardratio，HR）为2.06[95%可信区间（confidenceinterval，CI）：1.57~2.70]。接受雌激素加孕激素治疗的妇女深静脉血栓形成的年化发生率为2.6/（人），而安慰剂组为1.3/（人），HR为1.95（95%CI：1.43~2.67）。雌激素+孕激素组深静脉血栓形成和肺栓塞的结果相似，发生率均有统计学意义的增加（表1）。进一步针对妇女与治疗操作相关的深静脉血栓及肺栓塞发生情况的评估并未发现风险升高的任何证据（表1）。

WHI研究中CEE组与雌激素治疗相关的VT发生的HR为1.32（95%CI：0.99~1.75），无统计学意义。与雌激素治疗相关的深静脉血栓发生的HR为1.47（95%CI：1.06~2.06），而肺栓塞发生的HR仍未达到统计学意义（表2）。无证据证实本研究中与治疗操作相关的VT发生率升高。

静脉血栓形成与年龄

年龄与VT发生显著相关。WHI试验中发现，与研究中的安慰剂组比较，无论是单独使用CEE或联合使用CEE/MPA，随着年龄的增高，VT发生率及其HR均升高。联合使用CEE/MPA的研究中，安慰剂组经年龄调整后的VT发生的HR在50~59岁组、60~69岁组和70~79岁组分别为1.0（参考值）、2.31（95%CI：1.23~7.72）和3.37（95%CI：1.72~6.60）。在单独使用CEE的研究中，安慰剂组的HR在50~59岁组、60~69岁组和70~79岁组分别为1.0（参考值）、2.16（95%CI：1.20~3.89）和2.78（95%CI：1.48~5.22）。与安慰剂组相比，CEE/MPA在各个年龄段均增加了VT的发生风险（50~59岁组、60~69岁组和70~79岁组的HR分别为2.27，95%CI为1.19~4.33、4.28，95%CI为2.38~7.22以及7.46，95%CI为4.32~14.38（表3）。与安慰剂组相比，CEE组VT发生率有相似的升高，50~59岁组、60~69岁组和70~79岁组的HR分别为1.37（95%CI：0.70~2.68）、2.82（95%CI：1.59~5.01）和3.77（95%CI：2.07~6.89）（见表3）。

静脉血栓形成与肥胖

肥胖是VT发生的独立危险因素。在CEE/MPA的研究中，随访5.7年的妇女基线时肥胖的发生率为33%。CEE研究报道基线时约有80%的妇女超重，其体重指数（bodymassindex，BMI）＞25kg/m2；50%为肥胖，BMI＞30kg/m2。应用CEE/MPA研究中安慰剂组的VT发生情况，HR在BMI25、25~30和30kg/m2的妇女中分别为1.0（参考值）、1.63（95%CI：0.83~3.20）和2.87（95%CI：1.52~5.40）（表4）。CEE研究发现有相似的趋势，HR在BMI25、25~30和30kg/m2的妇女中分别为1.0（参考值）、1.89（95%CI：0.84~4.19）和3.39（95%CI：1.60~7.17）。在研究中，无论是使用CEE/MPA或者CEE都使BMI25kg/m2妇女的VT风险双倍升高，但是对于BMI25kg/m2的妇女，在CEE/MPA和CEE研究中，任何一种治疗发生VT的HR的增加较安慰剂组无统计学意义。这些数据表明肥胖的绝经后妇女使用HRT增加VT的发生率。

静脉血栓形成与遗传标志物

应用巢式病例对照研究中的标准化限制性片段长度多态性，WHI研究了凝血因子VLeiden、凝血酶原、凝血酶原GA、亚甲基四氢叶酸、凝血因子XIIIVal34Leu、纤溶酶原激活物抑制物-1基因45/5G多态性和因子VHR2。CEE/MPA组中，凝血因子VLeiden突变的杂合子女性发生VT的风险增加，为2.6（95%CI：1.3~5.2）；而纯合子女性发生VT的风险同样增加，为7.5（95%CI：0.6~87.8）。与安慰剂组相比，CEE组VT发生风险增高，但与凝血因子VLeiden的相关性较弱（P=0.06），同时发现纤溶酶原激活物抑制物-1有相似的结果（P=0.08）。总体上，VT发生率较低，且限于凝血因子VLeiden突变的白种人。

激素中止后的静脉血栓形成

CEE/MPA停药后随访2.4年，VT发生的风险增加消失（HR：0.95，95%CI：0.63~1.44）。在WHI后续的CEE组观察中发现，VT的风险进一步下降（HR：0.63，95%CI：0.41~0.98）。

静脉血栓形成中孕激素的作用

在美国进行的针对HRT大型、前瞻性、随机临床试验发现，CEE联合或不联合MPA，均可使VT的发生率升高。同时考虑了这些研究中孕激素有助于增加VT发生率的可能性。在美国作为HRT使用的孕激素主要是MPA，而在欧洲处方为雌激素和其他孕激素及孕酮本身。当与雌激素联合使用时，孕酮本身并不增加VT的发生率。现已证明MPA与绝经后妇女VT发生风险升高有关。非孕烷衍生物，以醋酸诺美孕酮或promegesterone为代表，当作为绝经后HRT使用时，与VT风险升高有关。这些数据来源于一项多中心、病例对照研究和一项前瞻性队列研究，需要由前瞻性、随机的临床试验进行确认。

经皮雌激素与静脉血栓形成风险

只有6项观察性研究评估了与经皮雌激素补充治疗（estrogenreplacementtherapy，ERT）相关的静脉血栓形成风险，风险的点估计值从0.6到2.1。但值得注意的是，这些结果分别基于2例、3例、5例及7例使用经皮雌激素的病例。另一项研究对主要采用经皮雌激素的绝经后妇女进行了观察，只有6例使用了HRT，并且没有显示出不同雌激素给药途径的结果。雌激素和血栓栓塞风险研究（TheEStrogenandTHromboEmbolismRisk，ESTHER）是一项在法国进行的多中心、病例对照研究，报告数据基于30例使用经皮雌激素的病例。通过与口服雌激素对比发现，经皮雌激素与静脉血栓栓塞症没有显著关联（比值比：0.9；95%CI为0.5~1.6）。对这些病例对照研究进行荟萃分析后显示，与经皮ERT使用相关而首次发生静脉血栓的合并危险评估值为1.2（95%CI为0.9~1.7）。在这项荟萃分析之后，已发表的一些其他研究报告称经皮ERT的使用者其静脉血栓的风险并没有升高。第一份报告是基于英国综合实践研究数据库，发现经皮ERT的使用者其调整后VT发生率比为1.01（95%CI：0.89~1.16）。第二份报告是一项大型法国队列研究。这项研究表明，经皮雌激素使用者发生特发性VT的风险并没有增加（HR：1.1，95%CI：0.8~1.8）；此外，该报告指出与使用其他孕激素的妇女相比，联合使用经皮雌激素和非孕烷衍生物的妇女发生特发性VT的风险增加。总之，这些研究结果表明，在静脉血栓栓塞方面，经皮ERT可能较口服雌激素更为安全，但没有得出确定及有效的结论。

生物学证据支持口服雌激素使用者其静脉血栓栓塞的风险增加，以及雌激素给药途径之间的差异。口服ERT对凝血有明确的影响，导致血栓作用。众所周知，激活蛋白C（ActivatedproteinC，APC）抵抗是VT的一个风险因子。凝血因子VLeiden突变缺乏中检测到APC抵抗也是静脉血栓栓塞症的一个独立危险因素。口服ERT会增加APC抵抗。口服ERT会使绝经后妇女体内的凝血酶活化标记物（凝血酶原片段1+2）的血浆水平升高，并降低其血浆中抗凝血酶活性和总蛋白S水平。这些对凝血有害的作用并不适用于经皮ERT的使用者。针对比较经皮及口服ERT对凝血标记物影响试验进行的一项系统性回顾得出，这些作用在经皮使用者中较低。这些数据强调了在HRT处方中雌激素给药途径的潜在重要性。

激素治疗的前景

以上数据表明，绝经后妇女口服或经皮途径单独或联合使用雌二醇和孕酮，不会增加VT发生的危险。但这并不意味着雌二醇和孕酮的其他组合及给药途径不应加以探讨。有两项关于绝经后妇女使用雌激素和孕酮的研究已接近尾声，其研究结果值得期待。

Kronos早期雌激素预防研究（KronosEarlyEstrogenPreventionStudy，KEEPS）是一项多中心、为期5年的临床试验，这项研究将评估与安慰剂相比，0.45mg的每日口服CEE及每周一贴经皮雌二醇50μg的有效性。该治疗方案将与口服微粒化孕酮相结合，每日mg，每月12天。这项研究的主要终点是年龄在42~58岁的妇女，其末次月经后的36个月内颈动脉内膜中层厚度的改变以及冠状动脉钙化的发生。

雌二醇早期与晚期干预（EarlyversusLateInterventionwithEstradiol，ELITE）研究被设计用来检测口服17β-雌二醇或安慰剂的绝经后妇女颈动脉内膜中层厚度的改变。ELITE将给予拥有完整子宫的女性每月10天的4%黄体酮阴道凝胶。

这两项研究计划招募数量有限的参与者，KEEPS研究为名，ELITE研究为名，这将使得准确评估诸如VT的临床结局变得困难。这些研究具有突破性，他们正在研究的是“天然”雌二醇和孕酮，而不是人工合成的孕激素或结合型马雌激素。

结论

在WHI研究中，VT风险整体升高，包括深静脉血栓和肺栓塞，随口服雌激素和孕激素治疗干预不同而变化。WHI研究中，年龄和BMI在增加VT发生率方面起到了重要的作用。在CEE/MPA研究中，VT发生率为3.4/人-年，安慰剂组为1.6/人-年，每名妇女每年增加1.8例；而在CEE组与安慰剂组对比中，分别是2.8/人-年与2.1/人-年，每名妇女每年增加0.7例。CEE/MPA使VT的HR增加，包括深静脉血栓形成和肺栓塞，而单独使用CEE显著增加了深静脉血栓形成的发生率，但不会导致VT或肺栓塞有统计学意义的显著增高。两项大型研究，其中一项为队列研究，并未发现绝经后妇女使用经皮雌激素增加VT的发生率。这些研究和其他研究已经得出结论，使用经皮雌激素可能较口服雌激素在VT方面更为安全，且对凝血指标的影响更小。在HRT中使用孕酮可能抵消了孕激素相关的VT发生率增加。

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